研究人员开发新型合成蛋白质 既能杀死癌细胞又能保护健康细胞

研究人员开发新型合成蛋白质 既能杀死癌细胞又能保护健康细胞

某些类型的癌症是由细胞表面蛋白突变或过度表达引起的，这些蛋白向细胞核(绿色通道)发出信号，以推动不受控制的生长和生存。(下图)使用一种叫做RASER的方法，致癌信号从细胞生长和存活转向程序性细胞死亡(橙色通道)。

Michael Lin和Stuart Jantzen

斯坦福大学的研究人员已经开发出一种合成蛋白质，可以通过选择与疾病相关的关键通路，在实验室培养皿中重新连接癌细胞。

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)研究人员的一项研究显示，通过识别过度活跃的生物通路而设计的合成蛋白质可以杀死癌细胞，同时挽救健康细胞。

可定制的方法,研究人员称之为电波激射器,仅仅依赖于两种蛋白质:第一个是激活的一个"总"增长信号经常发现在癌细胞中,第二个执行researcher-programmed响应,如触发基因的表达参与了细胞的死亡。

尽管这些实验仅限于实验室培养的细胞，但研究人员相信，研究结果可能导致一种新型癌症治疗方法的诞生。在这种治疗方法中，合成蛋白质提供高度靶向和可定制的治疗，以避开目前选择的有时是毁灭性的副作用。

神经生物学和生物工程学副教授、医学博士Michael Lin说:"我们正在有效地重组癌细胞，以实现我们选择的结果。""我们一直在寻找杀死癌细胞的方法，但不是杀死正常细胞。癌细胞是由错误的信号产生的，这些错误的信号使癌细胞生长不正常，所以我们侵入癌细胞，把这些错误的信号重新定向到有用的东西上。"

5月2日发表在《科学》杂志上的一篇论文描述了这项工作。林是资深作者。前研究生钟浩庆博士为主要作者。

受体的信号

许多癌症依赖于一系列信号，这些信号来自于跨越细胞膜的受体蛋白。这些信号级联或通路，被健康细胞用来响应外部线索生长，例如在发育或从伤害中恢复。然而，通常情况下，这些受体蛋白在癌细胞中发生突变或过度表达，使受体蛋白"始终处于激活状态"，为细胞提供持续的、未经授权的生长信号。研究人员集中研究了两种受体，EGFR和HER2，这两种受体是ErbB受体家族的成员，通常会促进脑癌、肺癌和乳腺癌的生长。例如，HER2是赫赛汀治疗乳腺癌的靶点。

许多常见的抗癌药物，包括赫赛汀，都是通过阻断受体激活引发的信号级联来起作用的。然而，不幸的是，这些药物无法区分癌细胞和健康细胞，前者的通路总是被激活，而后者则像往常一样正常工作。这就是林和他的团队发挥作用的地方。

林说:"我们还没有一种药物能够区分正常信号通路和异常活跃信号通路之间的区别。""我们知道我们需要一个更好的策略，一个更合理的治疗癌症的方法。但直到最近我们才有办法做到这一点。"

Chung和她的同事设计了一种合成蛋白质，由两种天然蛋白质融合在一起——一种结合到活跃的ErbB受体上，另一种分裂出特定的氨基酸序列。然后，他们设计了第二种蛋白质，这种蛋白质与细胞膜的内表面结合，并包含一个可定制的"货物"序列，可以在细胞内执行特定的动作。当第一个蛋白与活跃的ErbB受体结合时，它会切断第二个蛋白并将货物释放到细胞内部。

"当受体蛋白一直处于激活状态时，就像在癌细胞中一样，释放的货物蛋白会随着时间累积，"Chung说。"最终积累到足以对细胞产生影响。通过这种方式，该系统只对癌细胞产生影响，我们可以通过选择载货蛋白，将受体一直处于开启状态的状态转化为不同的结果。"

经过几轮的修补，研究小组发现他们的RASER系统，即"将异常信号重新连接到效应释放"，对依赖于ErbB受体活性的癌细胞具有高度特异性。在他们的第一个测试中，他们选择了一种与触发细胞死亡有关的蛋白质作为RASER货物。

只杀死过活跃的细胞

研究小组将RASER系统与目前用于转移性乳腺癌的两种治疗方法进行了比较，一种是化疗方案，另一种是阻断ErbB活性的药物。乳腺癌细胞中ErbB活性正常;以及非癌性乳腺癌和肺癌细胞系。

研究人员发现，传统的卡铂和紫杉醇化疗方案对所有细胞的杀伤作用是不分青红皂白的。ErbB通路抑制剂对细胞活力的影响各不相同，且与ErbB通路活性水平无可靠的相关性。只有RASER特异性地杀死了那些ErbB通路过度活跃的细胞，而保留了那些ErbB活性正常的细胞。

我们知道我们需要一个更好的策略，一个更合理的治疗癌症的方法。但直到最近我们才有办法做到这一点。

虽然RASER对人类肿瘤是否有效仍有很多工作要做，但研究人员对重新设计系统以识别癌症中突变的其他受体并交换受体以获得不同结果的可能性感到兴奋。挑战包括学习如何最好地将合成蛋白导入肿瘤，以及了解免疫系统对RASER的反应。但林很乐观。

"关于癌症基因组学、信号以及癌细胞如何与免疫系统相互作用，我们现在有了更多的信息，"林说。"将这些知识与合成生物学方法结合起来，来解决一些紧迫的人类健康问题，这最终将变得切实可行。RASER是可定制和可推广的，它允许我们第一次在保留正常信号通路的同时选择性地瞄准癌细胞。"

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